Mentre le vendite di farmaci dimagranti registrano un incremento vertiginoso, le preoccupazioni persistono per gli agonisti delle GLP-1, farmaci introdotti come antidiabetici e poi diventati popolarissimi per il loro effetti sulla riduzione del peso.
1. Farmaci a base di semaglutide
I farmaci che contengono il principio attivo semaglutide, tra cui l'ormai acclamato OZEMPIC, sono diventati un fenomeno virale, spingendo tali medicinali ad entrare nella lista delle medicine carenti, quasi introvabili.
Questa crescente scarsità è attribuita all'elevata popolarità, alimentata da una corsa generalizzata alla ricerca di un rimedio miracoloso per la perdita di peso.
Originariamente concepito come un farmaco antidiabetico, il semaglutide ha manifestato effetti sorprendenti sulla riduzione del peso corporeo.
2. Perdita di peso VS dimagrimento
È cruciale evidenziare che, quando parliamo di "perdita di peso", stiamo facendo riferimento a un cambiamento che coinvolge vari compartimenti del corpo, e non esclusivamente al declino della massa grassa che caratterizza il dimagrimento.
Il dimagrimento, infatti, rappresenta la riduzione ponderale derivante esclusivamente dalla massa grassa, mentre la perdita di peso è un termine più ampio e aspecifico, indicando una diminuzione di peso proveniente da qualsiasi compartimento corporeo.
Questo tipo di perdita di peso, spesso includere la perdita di massa muscolare, la quale può comportare una diminuzione della qualità della vita, una riduzione del consumo calorico e un aumento del rischio di sviluppare malattie.
Per questo motivo, tale situazione viene definita con il termine “deperimento” e non dimagrimento.
Questo articolo non si soffermerà sull'analisi del rapporto costo/beneficio del farmaco, poiché è necessario del tempo per formulare un parere basato sull'evidenza delle prove a lungo termine.
L'obiettivo principale è invece mettere in luce la frenesia collettiva che, perdendo di vista la ragione, cerca una soluzione rapida per la perdita di peso in un medicinale, anche quando si tratta solamente di qualche chilogrammo, trascurando gli eventuali effetti collaterali.
3. Farmaci dimagranti: una scelta consapevole?
Una riflessione sulla sostenibilità e sulla consapevolezza di tali scelte diventa pertanto essenziale, considerando il contesto di una società spesso incline a abbracciare soluzioni immediate senza valutare appieno gli eventuali rischi connessi.
Per anni ci siamo dedicati a diffondere nuove conoscenze riguardo ai cibi VERI, realizzati con materie prime non geneticamente modificate.
Questi alimenti consentono al nostro sistema enzimatico di scomporli durante la digestione senza costringerlo a produrre eccessive quantità di DPP-4 (dipeptidil peptidasi-4), un enzima che scompone parti proteiche ancora troppo complessate e regola anche la degradazione di specifici ormoni, inclusi GIP e GLP1. Questi ultimi sono essenziali nella regolazione di diversi processi corporei, tra cui la gestione del glucosio nel sangue.
La soluzione ovvia dovrebbe essere scegliere di consumare solo cibi VERI, compatibili con il nostro organismo, questo eviterebbe che l’organismo debba produrre un eccesso di DPP-4 e, di conseguenza, disregolare i livelli di zucchero nel sangue per una diminuzione di GIP e GLP1 nel corso del tempo.
Questa soluzione appare chiara, semplice e, soprattutto, priva di rischi ed effetti collaterali, a differenza dell'opzione di utilizzare farmaci che cercano chimicamente di imitare le GLP1, riflettendo un approccio meccanicistico e stilizzato al problema.
È plausibile supporre che l'introduzione di un principio attivo progettato per imitare le GLP1 possa non replicarle in modo ottimale la funzione, generando potenziali problemi sistemici che coinvolgono il sistema immunitario.
Inoltre, poiché l'organismo mantiene un equilibrio delicato tra GIP e GLP1, l'introduzione esclusiva di un principio attivo che mima le GLP1 potrebbe disturbare questo equilibrio sottile, con il rischio di provocare effetti collaterali gravi.
In attesa di risposte più approfondite, incoraggiamo tutti ad adottare il primo approccio al dimagrimento: eliminare dalla propria alimentazione i cibi fatti con materie prime modificate geneticamente e privilegiare i CIBI VERI.
Approfondimento sui farmaci dimagranti
Con un preoccupante aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 (T2D) e delle sue complicanze associate, la necessità di strategie di trattamento adeguate per questa devastante patologia non è mai stata così elevata.
Tuttavia, oltre allo studio dei potenziali effetti benefici dei nuovi agenti ipoglicemizzanti, gli organismi di regolamentazione e i clinici stanno sempre più concentrando la loro attenzione sugli aspetti di sicurezza a lungo termine.
Una delle nuove classi di farmaci anti-iperglicemici che sta ricevendo particolare attenzione per quanto riguarda la sicurezza sono gli agonisti del recettore del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1RAs).
Questi nuovi farmaci sono progettati per imitare l’azione dell’incretina GLP-1, un ormone derivato dall'intestino che è un potente stimolatore dell'insulina e che sopprime la secrezione di glucagone.
In combinazione con gli effetti inibitori sull'evacuazione gastrica e sulla gluconeogenesi epatica, i GLP-1RA riducono efficacemente i livelli di glucosio.
Il GIP è una molecola di 4.984 kDa, prodotta a livello delle cellule K del duodeno, digiuno, ileo, rilasciata con l’assunzione di un pasto misto, soprattutto se ricco di carboidrati e lipidi.
Le principali attività biologiche includono:
- l’inibizione della secrezione acida gastrica;
- la stimolazione della secrezione di insulina;
- l’attività simil-insulinica sul tessuto adiposo (Figura 1).
Il GLP-1 è una molecola di circa 4.200 kDa, prodotta dalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon.
Diversi agenti sono ora disponibili dopo che il primo ha ottenuto l'approvazione commerciale nel 2005. All'interno della classe dei GLP-1RAs, esistono notevoli differenze nella struttura del farmaco, nell'efficacia, nell'intervallo di dosaggio e persino negli effetti avversi.
Tuttavia, in generale, si osserva una diminuzione dell'HbA1c di 1–1.5%, nonché effetti benefici sul peso corporeo, sulla pressione sanguigna e sul profilo lipidico. Tuttavia, in parte a causa della diffusa presenza dei recettori GLP-1, sono stati osservati diversi effetti avversi, tra cui la pancreatite, il cancro del pancreas e il cancro della tiroide, che inizialmente sono stati segnalati come allarmi di sicurezza.
Il GLP-1RA più recentemente approvato è la semaglutide.
Questo agente è in qualche modo speciale tra i GLP-1RAs poiché è l'unico farmaco disponibile sia come iniezione sottocutanea (simile a tutti gli altri GLP-1RAs) sia come formulazione orale. Inoltre, con anni di sviluppo dopo l'approvazione commerciale del primo GLP-1RA, gli studi di registrazione con la semaglutide hanno potuto concentrarsi sugli eventuali rischi di sicurezza già conosciuti di questa classe di farmaci.
In questa revisione, esamineremo dettagliatamente gli aspetti di sicurezza di questo farmaco.
Semaglutide
La semaglutide è stata sviluppata sulla base dell'ampio corpo di ricerca alla base dello sviluppo del liraglutide.
Rispetto al liraglutide, che viene somministrato una volta al giorno, la semaglutide ha un'emivita ancora più lunga, consentendo l'amministrazione una volta alla settimana.
Sebbene rappresenti un notevole miglioramento rispetto all'amministrazione sottocutanea una o due volte al giorno, la via di somministrazione potrebbe essere un ostacolo per alcuni potenziali utenti.
È stato scoperto un potenziatore di assorbimento (sodio N-<8-(2-idrossibenzoil) aminocaproato> o SNAC), che, quando somministrato insieme alla semaglutide, è stato dimostrato fornire livelli terapeutici di quest'ultima.
Lo SNAC aiuta a proteggere la semaglutide dalla degradazione proteolitica nello stomaco e facilita la sua assorbimento attraverso la mucosa gastrica mediante effetti transienti sulle vie transcellulari.
A livelli equivalenti di esposizione, sono stati osservati risposte glicemiche e ponderali simili con la semaglutide somministrata per via orale e sottocutanea.
Effetti collaterali del semaglutide
Dal punto di vista semantico, gli effetti on-target degli agonisti del recettore del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1RAs) sono quelli che portano a una riduzione dei livelli di glucosio.
Qualsiasi altro effetto può essere considerato come pleiotropico, off-target o, nel caso di azioni indesiderate, effetti avversi come mostra la (Figura 1).
Molti degli effetti (avversi) comuni sono condivisi tra i diversi GLP-1RA, tuttavia, si verificano delle differenze.
Nel caso della semaglutide, ci si potrebbe aspettare un diverso profilo di effetti collaterali per la formulazione orale rispetto a quella sottocutanea.
Oltre all'ovvio fatto che le compresse non inducono reazioni nel sito di iniezione, si potrebbe suggerire che livelli più elevati a livello portale causino più disturbi gastrointestinali.
Inoltre, con il dosaggio orale massimo, i livelli plasmatici sono inferiori rispetto alla dose sottocutanea massima (20 mg orali producono livelli plasmatici di circa 25 nM, 1 mg sottocutaneo produce livelli plasmatici di circa 45 nM ).
Il principio attivo “Semaglutide” presente in tutti i farmaci simili all’OZEMPIC sta generando un acceso dibattito tra gli esperti, soprattutto per quanto riguarda gli effetti collaterali.
La polarizzazione di opinioni evidenzia una significativa disparità di vedute tra gli esperti del settore riguardo all’analisi critica sul costo/beneficio.
I possibili effetti collaterali sono: rischio di ipoglicemia, dolori gastrointestinali, aumentato del rischio di pancreatite e cancro al pancreas, cancro alla tiroide, calcoli alla colecisti, effetti sul sistema cardiovascolare, insufficienza renale acuta, rischi di retinopatia diabetica e allergie/reazioni nel sito di iniezione.
Discussione sui farmaci dimagranti
Per tutti i nuovi farmaci, è necessario stabilire un profilo di sicurezza completo, con particolare enfasi sulla sicurezza cardiovascolare.
Sebbene la sicurezza all'interno del programma di fase 3 sia sufficiente per l'autorizzazione all'immissione in commercio, è la fase post-marketing quella più significativa, in cui vengono identificati eventi avversi rari o meno rari e qualsiasi altro potenziale rischio per la sicurezza, dato l'incremento delle polemiche riguardo al potenziale conflitto di interesse, in cui le stesse case farmaceutiche sono responsabili sia dell'organizzazione che dell'esecuzione della fase 3.
Lo stesso documento della FDA impone trial post-marketing per dimostrare che il nuovo agente non aumenta il rischio cardiovascolare di più del 30% rispetto al placebo, se gli studi pre-commercializzazione non lo hanno già dimostrato.
Conclusione
Negli anni, l'uso degli agonisti del recettore del GLP-1 è stato associato inizialmente a diversi eventi avversi, che in seguito sono stati in gran parte sfumati o confutati.
Come uno degli agenti più recenti della classe, la sicurezza della semaglutide - sia nella formulazione sottocutanea che in quella orale - è stata esaminata nei programmi di fase 3 e nei trial cardiovasculari.
Rispetto al placebo e al comparatore attivo, la semaglutide induce principalmente disturbi gastrointestinali lievi e transitori e aumenta il rischio di calcoli biliari.
Tuttavia, fino a oggi non sono emersi problemi di sicurezza rilevanti, anche se non possono essere tratte conclusioni definitive per il cancro al pancreas, il cancro alla tiroide e le complicanze del DRP.
Confrontando gli effetti benefici di questi farmaci sul metabolismo glucidico, la pressione sanguigna, il peso corporeo e gli endpoint cardiovascolari (e potenzialmente anche renali), in questo momento, sembrerebbe che questi agenti presentino un profilo rischio/beneficio complessivamente favorevole per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2.
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VAI IL TEST NUTRIZIONALEFonti:
- Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 645563.
- Published online 2021 Jul 7. doi: 10.3389/fendo.2021.645563
